Una hormona del hueso se une a las neuronas para disminuir la ansiedad y la depresión y potenciar el aprendizaje y la memoria
La visión de los huesos únicamente como soporte del organismo ha pasado a la historia. Los últimos datos indican que el esqueleto se comporta como un órgano endocrino capaz de regular los niveles de glucosa en sangre, el gasto energético o la fertilidad masculina. Lo hace por medio de una hormona llamada osteocalcina, producida por las células óseas, la misma que ahora parece ser decisiva para el desarrollo del cerebro durante la gestación y posteriormente de algunas de sus importantes funciones, como la memoria y el aprendizaje.
Una investigación de la Universidad de Columbia que se publica en “Cell” demuestra que esta hormona es fundamental durante el desarrollo embrionario para que el hipocampo, la sede del aprendizaje y la memoria, adquiera un tamaño adecuado. Antes de que el embrión pueda sintetizarla, la osteocalcina materna atraviesa la placenta y evita la muerte neuronal en el feto. Después del nacimiento, la osteocalcina, producida ahora por el esqueleto del neonato, sigue siendo decisiva. Capaz de atravesar la barrera hematoencefálica que aísla al cerebro, se une a las neuronas del tronco cerebral, el mesencéfalo y el hipocampo y produce cambios en la química cerebral, regulando la producción de neurotransmisores, lo que a su vez influye en los niveles de ansiedad y depresión, así como en la memoria y el aprendizaje.
En un estudio anterior, el equipo que lidera Gerard Karsenty había demostramos que el cerebro es un potente inhibidor de la acumulación de masa ósea. "Este efecto era tan poderoso que inmediatamente se planteó la pregunta de si el hueso envíaba también señales al cerebro para limitar esta influencia negativa. Y si esto era así, ¿qué señales usa y cómo funcionan?”, explica Karsenty. Una rara enfermedad ósea, denominada displasia cleidocraneal, hacía esta duda razonable. Esta patología que afecta a la clavícula y los huesos del cráneo a menudo se acompaña de déficits cognitivos y está relacionada con una mutación en un gen regulador de la osteocalcina.
Múltiples funciones
Así que la sospecha recayó enseguida sobre la osteocalcina, una sustancia descubierta en su laboratorio, producida por los osteoblastos, que además de ser importante para la mineralización ósea tenía ya otras funciones distintas recientemente descubiertas. La mayor parte de esta hormona se incorpora al hueso, pero pequeñas cantidades se liberan a la sangre y pueden actuar sobre otros órganos, como el páncreas, incrementando la concentración de insulina.
Para determinar si actuaba también en el cerebro, Karsenty y su equipo trabajaron con ratones genéticamente diseñados para no producir esa hormona. Así demostraron que la osteocalcina atraviesa la barrera hematoencefálica y se une a las neuronas del tronco del cerebro, el mesencéfalo y el hipocampo. Además vieron que promueve el nacimiento de nuevas neuronas y aumenta la síntesis de varios neurotransmisores, incluyendo la serotonina, dopamina y otras catecolaminas. También vieron que los ratones sin ostecocalcina tenían un hipocampo anormalmente pequeño.
Pudieron comprobar también cómo la acción de esta hormona ósea sobre los neurotransmisores del cerebro se reflejaba en la conducta de los roedores. Los ratones que carecían de osteocalcina tenían mayores niveles de ansiedad y depresión que los ratones normales. Además tenían problemas de aprendizaje y memoria.
Esos cambios, apuntan los investigadores, recuerdan a los que se producen durante el envejecimiento y podrían deberse a la disminución de la osteocalcina con la edad: “A medida que envejecemos disminuye la masa ósea y la producción de osteocalcina probablemente también," señala Karsenty. Un nuevo enfoque que podría aportar nuevas pistas para contrarrestar los efectos negativos del envejecimiento sobre la capacidad cognitiva, como la pérdida de memoria.
Antes de nacer
Cuando a los ratones sin calcitonina se les suministraba esta hormona, su ansiedad y depresión se normalizaba, pero sorprendentemente no tenía efecto sobre los problemas de aprendizaje y memoria, ni sobre el tamaño del hipocampo. Nuevos experimentos demostraron que esta hormona actúa antes del nacimiento. Durante la gestación la calcitonina procedente de la madre atraviesa la placenta y llega hasta el feto para disminuir la muerte celular y promover así el adecuado desarrollo del hipocampo.
Para llegar a esta conclusión, los investigadores modificaron genéticamente a los ratones para impedir la acción de la calcitonina después del nacimiento. Como era de esperar, los ratones se mostraban ansiosos y deprimidos, pero en este caso su hipocampo era normal, lo que significaba que la hormona tenía un papel decisivo antes del nacimiento. Para que no quedara duda alguna, inyectaron osteocalcina en ratas manipuladas que carecían de esta hormona, lo que permitió que el tamaño del hipocampo de las crías fuera el adecuado.
Este hallazgo llevado a cabo en ratones explicaría por qué las madres con problemas de nutrición tienen con mayor frecuencia bebés con trastornos metabólicos y psiquátricos, como explica Gerard Karsenty, que lidera la investigación: “La desnutrición disminuye la actividad de las células óseas; como resultado, las madres desnutridas tienen baja masa ósea, que afecta la producción de osteocalcina. Esto tiene relevancia clínica incluso hoy en día, en los países en desarrollo, donde la malnutrición materna es todavía común”.
El origen de la memoria hay que buscarlo en el esqueleto
Durante el embarazo la osteocalcina de la madre atraviesa la placenta y promueve la formación del hipocampo y el desarrollo de la memoria y el aprendizaje escpacial en el embrión. Después del nacimieto (derecha) la hormona actúa sobre el cerebro y produce cambios en el nivel de neurotransmisores, lo que ayuda a prevenir la ansiedad y la depresión
La visión de los huesos únicamente como soporte del organismo ha pasado a la historia. Los últimos datos indican que el esqueleto se comporta como un órgano endocrino capaz de regular los niveles de glucosa en sangre, el gasto energético o la fertilidad masculina. Lo hace por medio de una hormona llamada osteocalcina, producida por las células óseas, la misma que ahora parece ser decisiva para el desarrollo del cerebro durante la gestación y posteriormente de algunas de sus importantes funciones, como la memoria y el aprendizaje.
Una investigación de la Universidad de Columbia que se publica en “Cell” demuestra que esta hormona es fundamental durante el desarrollo embrionario para que el hipocampo, la sede del aprendizaje y la memoria, adquiera un tamaño adecuado. Antes de que el embrión pueda sintetizarla, la osteocalcina materna atraviesa la placenta y evita la muerte neuronal en el feto. Después del nacimiento, la osteocalcina, producida ahora por el esqueleto del neonato, sigue siendo decisiva. Capaz de atravesar la barrera hematoencefálica que aísla al cerebro, se une a las neuronas del tronco cerebral, el mesencéfalo y el hipocampo y produce cambios en la química cerebral, regulando la producción de neurotransmisores, lo que a su vez influye en los niveles de ansiedad y depresión, así como en la memoria y el aprendizaje.
En un estudio anterior, el equipo que lidera Gerard Karsenty había demostramos que el cerebro es un potente inhibidor de la acumulación de masa ósea. "Este efecto era tan poderoso que inmediatamente se planteó la pregunta de si el hueso envíaba también señales al cerebro para limitar esta influencia negativa. Y si esto era así, ¿qué señales usa y cómo funcionan?”, explica Karsenty. Una rara enfermedad ósea, denominada displasia cleidocraneal, hacía esta duda razonable. Esta patología que afecta a la clavícula y los huesos del cráneo a menudo se acompaña de déficits cognitivos y está relacionada con una mutación en un gen regulador de la osteocalcina.
Múltiples funciones
Así que la sospecha recayó enseguida sobre la osteocalcina, una sustancia descubierta en su laboratorio, producida por los osteoblastos, que además de ser importante para la mineralización ósea tenía ya otras funciones distintas recientemente descubiertas. La mayor parte de esta hormona se incorpora al hueso, pero pequeñas cantidades se liberan a la sangre y pueden actuar sobre otros órganos, como el páncreas, incrementando la concentración de insulina.
Para determinar si actuaba también en el cerebro, Karsenty y su equipo trabajaron con ratones genéticamente diseñados para no producir esa hormona. Así demostraron que la osteocalcina atraviesa la barrera hematoencefálica y se une a las neuronas del tronco del cerebro, el mesencéfalo y el hipocampo. Además vieron que promueve el nacimiento de nuevas neuronas y aumenta la síntesis de varios neurotransmisores, incluyendo la serotonina, dopamina y otras catecolaminas. También vieron que los ratones sin ostecocalcina tenían un hipocampo anormalmente pequeño.
Pudieron comprobar también cómo la acción de esta hormona ósea sobre los neurotransmisores del cerebro se reflejaba en la conducta de los roedores. Los ratones que carecían de osteocalcina tenían mayores niveles de ansiedad y depresión que los ratones normales. Además tenían problemas de aprendizaje y memoria.
Esos cambios, apuntan los investigadores, recuerdan a los que se producen durante el envejecimiento y podrían deberse a la disminución de la osteocalcina con la edad: “A medida que envejecemos disminuye la masa ósea y la producción de osteocalcina probablemente también," señala Karsenty. Un nuevo enfoque que podría aportar nuevas pistas para contrarrestar los efectos negativos del envejecimiento sobre la capacidad cognitiva, como la pérdida de memoria.
Antes de nacer
Cuando a los ratones sin calcitonina se les suministraba esta hormona, su ansiedad y depresión se normalizaba, pero sorprendentemente no tenía efecto sobre los problemas de aprendizaje y memoria, ni sobre el tamaño del hipocampo. Nuevos experimentos demostraron que esta hormona actúa antes del nacimiento. Durante la gestación la calcitonina procedente de la madre atraviesa la placenta y llega hasta el feto para disminuir la muerte celular y promover así el adecuado desarrollo del hipocampo.
Para llegar a esta conclusión, los investigadores modificaron genéticamente a los ratones para impedir la acción de la calcitonina después del nacimiento. Como era de esperar, los ratones se mostraban ansiosos y deprimidos, pero en este caso su hipocampo era normal, lo que significaba que la hormona tenía un papel decisivo antes del nacimiento. Para que no quedara duda alguna, inyectaron osteocalcina en ratas manipuladas que carecían de esta hormona, lo que permitió que el tamaño del hipocampo de las crías fuera el adecuado.
Este hallazgo llevado a cabo en ratones explicaría por qué las madres con problemas de nutrición tienen con mayor frecuencia bebés con trastornos metabólicos y psiquátricos, como explica Gerard Karsenty, que lidera la investigación: “La desnutrición disminuye la actividad de las células óseas; como resultado, las madres desnutridas tienen baja masa ósea, que afecta la producción de osteocalcina. Esto tiene relevancia clínica incluso hoy en día, en los países en desarrollo, donde la malnutrición materna es todavía común”.
El origen de la memoria hay que buscarlo en el esqueleto
Durante el embarazo la osteocalcina de la madre atraviesa la placenta y promueve la formación del hipocampo y el desarrollo de la memoria y el aprendizaje escpacial en el embrión. Después del nacimieto (derecha) la hormona actúa sobre el cerebro y produce cambios en el nivel de neurotransmisores, lo que ayuda a prevenir la ansiedad y la depresión