historia y evolucion de los psicofarmacos
La humanidad ha buscado desde el comienzo de la historia sustancias que le calmen el dolor, la tristeza, la angustia y el insomnio. En cuanto a la locura, bien sabemos que la edad contemporánea se consideraba un mal del demonio, una lepra mental, que hacía del individuo afectado un indeseable social que había que aislar y tratar como a alguien que lleva adentro el alma de un condenado.
Las pociones para la sedaciòn y la hipnosis fueron las bebidas alcohólicas, el láudano, la mandrágora y más adelante, los agentes alucinógenos, que hacen parte de la medicina folklórica. Medicamentos como tal (los bromuros, el hidrato de cloral y otro par) se usaron antes de 1900 como hipnóticos y sedantes, mas no como agentes anestésicos pues no lo son. La reserpina es de extracción ayur-vèdica, pero su uso en psiquiatría duró solo unos años e hizo parte de la terapéutica contemporánea.
Los barbitúricos dominaron la escena en la primera mitad del siglo XX, inicialmente con el barbital, y luego desde 1912 con el fenobarbital, aún utilizado en el control de la epilepsia tipo “Grand mal”, y parte de sobredosis mortales que muchos personajes de cierta fama se auto administraron al abusar de esta droga somnífera y combinarla con el indispensable alcohol.
La nueva ciencia de la psiquiatría biológica, basada más en la compresión bioquímica de los procesos mentales que en el mismo proceso psicoanalítico, nació en los cincuenta. Un esfuerzo adicional para tratar de categorizar los cuadros clínicos de los desórdenes mentales –tratando de evitar la dispersión diagnóstica que psiquiatras de todas las latitudes usaban para denominar los trastornos psicológicos según su propia escuela o sus maestros individuales- fue la aparición del manual estadístico diagnóstico que ya en su cuarta versión, conocido como el DSM-IV. Esto claro sin dejar de lado realidades tales como la estructura del yo (con sus mecanismos de defensa y su desintegración en la locura), el súper-yo y el ello o los diversos complejos que se deben resolver durante el desarrollo psicobiològico, que pioneros como Freud (www.ihm.nlm.nih.gov ), Jung, Adler y otros psicoanalistas aportaron al conocimiento de la psiquis.
Un tiempo después de Freud, Emil Kraepelin fundó en Dorpat el primer laboratorio de psicofarmacologìa para valorar en el humano el efecto de las drogas con acción sobre los estados de ànimo, los trastornos emocionales o los modificadores de la conducta en general. Posteriormente algunos de estos centros, dirigidos por prestigiosos psicofarmacòlogos, se volvieron de obligatoria consulta experimental con el advenimiento de las estrictas regulaciones impuestas por la FDA y otros entes de su categoría. Kraepelin fue quien describió la psicosis maníaco- depresiva (ahora llamada bipolar) y la diferenció de la esquizofrenia, en cuanto a que no tenía un curso hacia la demencia y el deterioro. Describió también la melancolía involutiva que afecta a mujeres menopàusicas y a hombres que inician la tercera edad.
Con la idea de que algo en la unidad sellada debía estremecerse si se quería aliviar a los severamente enfermos de la mente, se iniciaron las terapias convulsivas (insulìnica, por tetrazol, la piroterapia y la terapia electroconvulsiva), la última de las cuales mantiene sus indicaciones. Estos tratamientos se dejan por lo general a deprimidos graves y “toreados”, pues ahora han aparecido drogas para la depresión refractaria, que inhiben la recaptaciòn, tanto de la serotonina como de la norepinefrina.
El DSM-IV ha dejado de lado las antiguas clasificaciones de neurosis y psicosis, o de psicopatías. Hoy se habla de síndromes más específicos como el trastorno de ansiedad generalizada (GAD), la histeria, la psicosis bipolar o la depresión psicòtica, la esquizofrenia, el estrés post-traumático o el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) para mencionar sólo unos cuantos. La personalidad tiende a clasificarse según sus características, con su ansiedad o depresión concomitantes, lo que viene en parte a reemplazar el antiguo grupo de los “neuróticos”; y cuando el trastorno de la personalidad es más definido, ya venimos a hablar propiamente de psicópatas.
El conocimiento de la neurofisiología y de la acción de los diferentes neurotransmisores en el sistema nervioso permitió el acceso a las modernas drogas de que hoy disponemos, tanto para el manejo de las enfermedades siquiátricas propiamente dichas como para trastornos neurológicos, la epilepsia, el Parkinson, el Alzheimer y algunos otros.
Para mediados del siglo XX ya se hablaba de “tranquilizante” al referirse a la acción de la reserpina, añadiéndole el apelativo de “mayor” si de trataba de la clorpromazina, para indicar su indicación como antipsicòtico. Fue tranquilizante “menor” el meprobamato, antes de que comenzara el reino de las benzodiacepinas; antidepresivo fue la iproniazida, un mal agente antituberculoso pero inhibidor de la monoaminooxidasa, por lo que se inició la utilización de los IMAO y los nuevos grupos farmacológicos para tratar la melancolía.
Una droga que se llamó “maravillosa”, desarrollada por el científico checo Frank A. Berger, fue desde luego el meprobamato, que se comercializó con las marcas “Miltown” y “Ecuanil”. Alcanzó a prescribirse ampliamente antes de que se comprobara su poder adictivo, su marcada sedaciòn o sus sobredosis fatales, como análogo que era de los barbitúricos. Fue la época de los comentarios jocosos como el del famoso cómico norteamericano Berle, que hacía llamar Miltown en vez de Milton, su verdadero nombre; o el del éxito del Ecuanil como antidiarreico, que aunque no trancaba las deposiciones líquidas hacían que al enfermo no le afectara la frecuencia inusitada de visitas al inodoro.
El clordiazepòxido de Richard Sternbach lo desbancó en 1957. Y poco tiempo después el famoso “Valium” de Roche, se convirtió en la droga más prescrita de la historia, como el ansiolítico benzodiacepìnico número uno. Amas de casa y ejecutivos empresariales por igual lo utilizaban para suavizar su nerviosismo, y hasta se llegó hablar de la conveniencia de mezclar algunas partes de diazepam en el agua de los acueductos, para mantener tranquilos a los pobladores. El lorazepàn y otros ansiolìticos de esta categoría han sido de mucha utilidad terapéutica, pero su uso debe ser controlado y en general de corto plazo. La molécula básica de benzodiacepina tiene efectos hipnóticos, sedantes, relajantes musculares y anticonvulsivantes, pero la inclusión de estas sustancias en la categoría de controladas (o de francamente prohibidas), evitó la proliferación de genéricos, y hoy se mencionan más bien los nombres comerciales de compuestos que tienen más notoriamente alguna de las propiedades antes descritas, aunque algunos problemas extraordinariamente publicitados lograron un franco descenso de su popularidad inicial.
El manejo psicofarmacològico de la psicosis comenzó con el uso del carbonato de litio. Las sales de litio se usaron en el tratamiento de la gota, o como sustitutos de la sal de cocina en cardiacos, lo que llevó a su notoriedad por las severas intoxicaciones que produjo. En experimentos en animales para aumentar la solubilidad de los uratos, el australiano Cade encontró que el carbonato de litio tornó letárgicos a los cobayos, por lo que procedió a utilizarlo en los agitados y en los maníacos. Aunque en 1949 informó su efecto específico sobre la manía, este tratamiento se demoró en ser aceptado por el cuerpo médico.
La siguiente droga importante en el manejo de la psicosis fue la clorpromazina, una fenotiazina (conocida en los Estados Unidos como “Thorazine” y en nuestro medio como “Largactil”). El conocido estudio de los colorantes de la anilina dio lugar a la síntesis de feniotazinas; Ehrlich –quien postuló las interacciones específicas entre las drogas y los tejidos, incluso sugirió que las psicosis podían tratarse con azul de metileno. La prometazina un tiempo más tarde resultó tener propiedades antihistamínicas y fuertemente sedantes, y su descubridor Charpentier aisló posteriormente la clorpromazina. Dado que esta droga tiene gran número de acciones farmacológicas, primordialmente su acción central (denominada entonces ataràxica o neuroléptica) fue estudiada por importantes investigadores. La historia es como sigue: la clorpromazina era uno de los antihistamínicos que poseía Rhone-Poulenc en su portafolio, pero a nadie se le había ocurrido usarla en psiquiatría. En 1952 el cirujano parisiense Henry Laborit encontró que esta droga le quitaba la ansiedad a los pacientes quirúrgicos antes de salir para el quirófano, por lo que empezó a divulgar la idea de que debía ser un producto con utilidad en psiquiatra. Uno de sus amigos cirujanos tenía un cuñado psiquiatra de nombre Pierre Deniker, quien lo usó en sus pacientes más agitados y por lo tanto incontrolables. En aquellos momentos la droga ya pertenecía a los laboratorios Smith Kline de Filadelfia, que lo había lanzado como antiemético. Cuando se enteraron de que los franceses de la historia habían tenido un tremendo éxito con sus pacientes psiquiátricos, SK invitó a Deniker a convencer a sus colegas americanos a hacer ensayos clínicos con la droga, pero estos insistían en que era un sedante más, y su interés radicaba en el psicoanálisis y en el conductismo. Al fin lograron ensayarlo en los hospitales mentales estatales, con lo que consiguieron la aprobación de la FDA en esta indicación en 1954. Diez años más tarde, 50 millones de pacientes en el mundo habían sido tratados con el Largactil. Además de Laborit, quien trabajaba en la potenciación de agentes anestésicos y de Deniker, Curvoisier; Delay y Paraire por separado estudiaron su uso en psicosis; resultó tan efectivo, particularmente en el tratamiento de la manía y de la excitación psicomotora, que finalmente estas fueron las indicaciones primordiales para el Largactil. Los cocteles anestésicos que incluían drogas como la clorpromazina y el Fentanyl entre otras, se empezaron a ensayar por su poder sedante y analgésico.
Investigando los efectos analgésicos de las propiofenonas, el belga Paul Janssen produjo una butirofenona que resultó de añadir un grupo metileno a una propiofenona, y de allì salió el Haloperidol, sustancia con actividad neuroléptica prácticamente pura. Otras fenotiazinas han sido utilizadas para el insomnio, como antieméticos, antialèrgicos, en medicamentos para la tos, y de allí se han derivado los agentes procinèticos antidopaminèrgicos como la metoclopramida, muy usadas como antieméticos, en el manejo de la dispepsia no ulcerosa y en el síndrome de intestino irritable. Nuevos antipsicòticos han sido la olanzapina, clozapina, queitapina y risperidona
La depresión ha sido descrita en viejos libros como la Biblia, que muestra una depresión clásica en la historia del rey Saúl, o el suicidio de Ajax narrado en La Ilìada. Hipócrates, Celso, Galeno y Areteo entre otros hablaron de este cambio en el estado de ánimo, y el primero acuñó los términos de manía y de melancolía. Así como las feniotiazinas provinieron de los colorantes de anilina, los inhibidores de la MAO se originaron en un derivado de la isoniazida. La molécula antidepresiva de los tricìclicos –el iminodibenzilo- venía de Thiele y Holzinger a finales del XIX. Cuarenta derivados que tenían propiedades antihistamínicas, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos fueron sintetizados por Häflinger y Schindler, uno de ellos la imipramina (Tofranil), molécula fenotiazìnica modificada. Quien comprobó su utilidad como antidepresivo, pues era más bien un pobre antipsicòtico, fue Kuhn; fue él quien demostró por medio de estudios clínicos que los pacientes con depresión endógena caracterizados por su inactividad, pero en cambio los deprimidos ansiosos y agitados empeoraban con este compuesto; de allí se derivaron otros conocidos agentes tricìclicos entre los cuales queremos destacar a la amitriptilina.
El mejor conocimiento de los neurotransmisores y de sus receptores en el sistema nervioso, y de las concentraciones de estos en líquido cefalorraquídeo u orina por ejemplo, dio lugar a la aparición de un nuevo grupo de inhibidores de la recaptaciòn de la serotonina (SSRI), amina biogénica que como sabemos es necesaria para mantener un buen estado de ánimo, mientras que la ingestión de drogas alucinógenas produce un lavado del cerebro con un aumento súbito y masivo de la concentración de dopamina. Basado en las investigaciones de Arvid Carlsson, el bioquímico Ray Fuller sintetizó en 1972 la fluoxetina, que quince años más tarde se lanzaría con éxito rotundo. La marca original de la fluoxetina se popularizó tanto (se calcula que 40 millones de pacientes reciben tratamiento con esta droga), que recientemente apareció un libro que defiende las posturas filosóficas de Platón para afrontar las penas de la vida en vez de la frecuente utilización del mencionado antidepresivo.
Otros SSRI han aparecido después, como sertralina, paroxetina, fluvoxamina, al igual que otros tipos de antidepresivos con más efecto sedante como la trazodona o que además bloquean la norepinefrina como la venlafaxina. El manejo inicial de los casos de depresión leve a moderada ha caído dentro del campo de la medicina general. Otras entidades otrora de control insatisfactorio como el TOC, el GAD, los trastornos relacionados con la ingesta de alimentos por ejemplo, se pueden tratar de una manera más eficaz con estos nuevos compuestos.
La historia de los antiepilépticos también se inició con el descubrimiento y manejo de los barbitúricos, pues se intentó buscar un derivado no sedante que inhibiera las convulsiones por electroshock en animales de experimentación, lo que dio lugar a la fenitonìa (difenilhidantoinato sòdico), descubierto por Blitz en 1908 pero introducido en la práctica como anticonvulsivante por Merritt y Putman en 1938. El descubrimiento de otros neurotransmisores como el GABA dio lugar a la aparición de nuevos y modernos antiepilépticos que permiten un mejor manejo de los diversos trastornos convulsivos, que en casos refractarios requieren manejo de polifarmacia. También se ha adelantado en nuevos medicamentos como el donepezil y la rivastigmina, para evitar trastornos cognoscitivos como la demencia de Alzheimer (relacionado en parte con un déficit de acetilcolina) y drogas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, como la dopa, carbidopa, el antiviral amantadina y otros compuestos próximos a aparecer.
Tabla.- Hitos en psiquiatría biológica.
1869. Lanzamiento del hidrato de cloral para el tratamiento de la manía y de la melancolía.
1875. Freud propone que se use la cocaína como psicofármaco.
1882. Se introduce el paraldehìdo.
1892. Kraepelin inicia investigaciones en sujetos sanos con drogas como la morfina, alcohol, éter y paraldehido.
1903. Salen al mercado los barbitúricos.
1917. Julius Wagner-Jauregg, un experto en bocio endémico utiliza la piroterapia (inyección de plasmodios) para unos casos de psicosis por sífilis, por lo que recibió el premio Nóbel diez años más tarde.
1922. Se produce coma inducido por barbitúricos.
1927. Dos años después del descubrimiento de la insulina, Manfred Sakel la utiliza en el tratamiento de los esquizofrénicos, generando choques hipoglicèmicos.
1931. La reserpina, alcaloide de una planta utilizada folclóricamente en la India antigua, se introduce en occidente por Sen y Bose.
1934. Ladislas von Meduna produce convulsiones inducidas por el pentilenetetrazol.
1937. Antonio Caetano (De Abreu Freire) Egas-Monis, un neurocirujano, político y diplomático portugués, introdujo la leucotomía prefrontal para el tratamiento de enfermedades psiquiàtricas. Aunque a este discípulo de Cajal se debe el método de la arteriografía cerebral, se le dio en 1949 el Premio Nóbel por la psicocirugìa, procedimiento que cayó en desuso por sus catastróficos efectos sobre el psiquismo.
1938. La terapia electroconvulsiva, aún utilizada en depresión severa, se introduce en medicina por por los italianos Ugo Cerletti y Lucio Bini.
1940. Tracey Putnam da a conocer su experiencia con la fenitoìna, un tratamiento antiepiléptico.
1943. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es sintetizada por Albert Hofmann.
1949. El psiquiatra australiano John Cade describió el tratamiento de la excitación maníaca con Eskalith, marca del carbonato de litio. Inicialmente había observado en animales que el Litio los aletargaba.
1952. Se lanza la clorpromazina. Dos años antes Charpentier la había sintetizado con el fin de conseguir un histaminèrgico que sirviera como potenciador anestésico. El cirujano francés Laborit mostró que producía una hibernación artificial. Pero su verdadero (y actual uso) en agitación y psicosis se debe a los grupos de Paraire y Sigwald, Delay y Deniker, Lehmann y Hanrahan.
1953. Nathan Kline confirma que la reserpina puede utilizarse en el tratamiento de la esquizofrenia. Este mismo investigador fue uno de los primeros en informar en 1958 la utilidad de los IMAO en el tratamiento de la depresión.
1954. Berger descubre el meprobamato.
1955. Thomas Kuhn encuentra que la imipramina sirve para la depresión, mas no para la
agitación.
1959. Paul Janssen, quien luego tuvo su propio laboratorio farmacéutico, sintetizó el haloperidol, una butirofenona.
1960. Richard Sternbach, de Laboratorios Roche, inaugura la era de las benzodiazepinas al descubrir el clordiazepòxido (Librium). Después aparecerá el diazepam (Valium), lorazepam (Ativàn) y una serie de ansiolíticos muy usados en la práctica médica actual.
1970. Los anticonvulsivantes carbamazepina y ácido valproico resultan útiles en el trastorno bipolar tipo I.
1972. Ray Fuller, basado en investigaciones previas de Arvid Carlsson, sintetiza la fluoxetina.
1973. Nóbel por el estudio del comportamiento animal, hecho por los austriacos K. Ritter von Frisch y Konrad Lorenz, además del holandés Nikolaas Timbergen.
1986. El ansiolítico no benzodiacepìnico Buspirona es aprobado por la FDA.
1987-2000. Aparece la fluoxetina, y otros antidepresivos catalogados como SSRI y SNRI (como la sertralina, fluvoxamina, paroxetina, revoxetina, citalopram, venlafaxina, y tambièn la trazodona).
Se lanzan los antipsicòticos atípicos del tipo de la olanzapina, clozapina, quetiapina, pipotiazina y risperidona. Aparecen nuevos anticonvulsivantes como el gabapentin, el vigabratrin, lamotrigina y topiramato. Agentes anti-Alzheimer como la rivastigmina y el donepezil.
La humanidad ha buscado desde el comienzo de la historia sustancias que le calmen el dolor, la tristeza, la angustia y el insomnio. En cuanto a la locura, bien sabemos que la edad contemporánea se consideraba un mal del demonio, una lepra mental, que hacía del individuo afectado un indeseable social que había que aislar y tratar como a alguien que lleva adentro el alma de un condenado.
Las pociones para la sedaciòn y la hipnosis fueron las bebidas alcohólicas, el láudano, la mandrágora y más adelante, los agentes alucinógenos, que hacen parte de la medicina folklórica. Medicamentos como tal (los bromuros, el hidrato de cloral y otro par) se usaron antes de 1900 como hipnóticos y sedantes, mas no como agentes anestésicos pues no lo son. La reserpina es de extracción ayur-vèdica, pero su uso en psiquiatría duró solo unos años e hizo parte de la terapéutica contemporánea.
Los barbitúricos dominaron la escena en la primera mitad del siglo XX, inicialmente con el barbital, y luego desde 1912 con el fenobarbital, aún utilizado en el control de la epilepsia tipo “Grand mal”, y parte de sobredosis mortales que muchos personajes de cierta fama se auto administraron al abusar de esta droga somnífera y combinarla con el indispensable alcohol.
La nueva ciencia de la psiquiatría biológica, basada más en la compresión bioquímica de los procesos mentales que en el mismo proceso psicoanalítico, nació en los cincuenta. Un esfuerzo adicional para tratar de categorizar los cuadros clínicos de los desórdenes mentales –tratando de evitar la dispersión diagnóstica que psiquiatras de todas las latitudes usaban para denominar los trastornos psicológicos según su propia escuela o sus maestros individuales- fue la aparición del manual estadístico diagnóstico que ya en su cuarta versión, conocido como el DSM-IV. Esto claro sin dejar de lado realidades tales como la estructura del yo (con sus mecanismos de defensa y su desintegración en la locura), el súper-yo y el ello o los diversos complejos que se deben resolver durante el desarrollo psicobiològico, que pioneros como Freud (www.ihm.nlm.nih.gov ), Jung, Adler y otros psicoanalistas aportaron al conocimiento de la psiquis.
Un tiempo después de Freud, Emil Kraepelin fundó en Dorpat el primer laboratorio de psicofarmacologìa para valorar en el humano el efecto de las drogas con acción sobre los estados de ànimo, los trastornos emocionales o los modificadores de la conducta en general. Posteriormente algunos de estos centros, dirigidos por prestigiosos psicofarmacòlogos, se volvieron de obligatoria consulta experimental con el advenimiento de las estrictas regulaciones impuestas por la FDA y otros entes de su categoría. Kraepelin fue quien describió la psicosis maníaco- depresiva (ahora llamada bipolar) y la diferenció de la esquizofrenia, en cuanto a que no tenía un curso hacia la demencia y el deterioro. Describió también la melancolía involutiva que afecta a mujeres menopàusicas y a hombres que inician la tercera edad.
Con la idea de que algo en la unidad sellada debía estremecerse si se quería aliviar a los severamente enfermos de la mente, se iniciaron las terapias convulsivas (insulìnica, por tetrazol, la piroterapia y la terapia electroconvulsiva), la última de las cuales mantiene sus indicaciones. Estos tratamientos se dejan por lo general a deprimidos graves y “toreados”, pues ahora han aparecido drogas para la depresión refractaria, que inhiben la recaptaciòn, tanto de la serotonina como de la norepinefrina.
El DSM-IV ha dejado de lado las antiguas clasificaciones de neurosis y psicosis, o de psicopatías. Hoy se habla de síndromes más específicos como el trastorno de ansiedad generalizada (GAD), la histeria, la psicosis bipolar o la depresión psicòtica, la esquizofrenia, el estrés post-traumático o el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) para mencionar sólo unos cuantos. La personalidad tiende a clasificarse según sus características, con su ansiedad o depresión concomitantes, lo que viene en parte a reemplazar el antiguo grupo de los “neuróticos”; y cuando el trastorno de la personalidad es más definido, ya venimos a hablar propiamente de psicópatas.
El conocimiento de la neurofisiología y de la acción de los diferentes neurotransmisores en el sistema nervioso permitió el acceso a las modernas drogas de que hoy disponemos, tanto para el manejo de las enfermedades siquiátricas propiamente dichas como para trastornos neurológicos, la epilepsia, el Parkinson, el Alzheimer y algunos otros.
Para mediados del siglo XX ya se hablaba de “tranquilizante” al referirse a la acción de la reserpina, añadiéndole el apelativo de “mayor” si de trataba de la clorpromazina, para indicar su indicación como antipsicòtico. Fue tranquilizante “menor” el meprobamato, antes de que comenzara el reino de las benzodiacepinas; antidepresivo fue la iproniazida, un mal agente antituberculoso pero inhibidor de la monoaminooxidasa, por lo que se inició la utilización de los IMAO y los nuevos grupos farmacológicos para tratar la melancolía.
Una droga que se llamó “maravillosa”, desarrollada por el científico checo Frank A. Berger, fue desde luego el meprobamato, que se comercializó con las marcas “Miltown” y “Ecuanil”. Alcanzó a prescribirse ampliamente antes de que se comprobara su poder adictivo, su marcada sedaciòn o sus sobredosis fatales, como análogo que era de los barbitúricos. Fue la época de los comentarios jocosos como el del famoso cómico norteamericano Berle, que hacía llamar Miltown en vez de Milton, su verdadero nombre; o el del éxito del Ecuanil como antidiarreico, que aunque no trancaba las deposiciones líquidas hacían que al enfermo no le afectara la frecuencia inusitada de visitas al inodoro.
El clordiazepòxido de Richard Sternbach lo desbancó en 1957. Y poco tiempo después el famoso “Valium” de Roche, se convirtió en la droga más prescrita de la historia, como el ansiolítico benzodiacepìnico número uno. Amas de casa y ejecutivos empresariales por igual lo utilizaban para suavizar su nerviosismo, y hasta se llegó hablar de la conveniencia de mezclar algunas partes de diazepam en el agua de los acueductos, para mantener tranquilos a los pobladores. El lorazepàn y otros ansiolìticos de esta categoría han sido de mucha utilidad terapéutica, pero su uso debe ser controlado y en general de corto plazo. La molécula básica de benzodiacepina tiene efectos hipnóticos, sedantes, relajantes musculares y anticonvulsivantes, pero la inclusión de estas sustancias en la categoría de controladas (o de francamente prohibidas), evitó la proliferación de genéricos, y hoy se mencionan más bien los nombres comerciales de compuestos que tienen más notoriamente alguna de las propiedades antes descritas, aunque algunos problemas extraordinariamente publicitados lograron un franco descenso de su popularidad inicial.
El manejo psicofarmacològico de la psicosis comenzó con el uso del carbonato de litio. Las sales de litio se usaron en el tratamiento de la gota, o como sustitutos de la sal de cocina en cardiacos, lo que llevó a su notoriedad por las severas intoxicaciones que produjo. En experimentos en animales para aumentar la solubilidad de los uratos, el australiano Cade encontró que el carbonato de litio tornó letárgicos a los cobayos, por lo que procedió a utilizarlo en los agitados y en los maníacos. Aunque en 1949 informó su efecto específico sobre la manía, este tratamiento se demoró en ser aceptado por el cuerpo médico.
La siguiente droga importante en el manejo de la psicosis fue la clorpromazina, una fenotiazina (conocida en los Estados Unidos como “Thorazine” y en nuestro medio como “Largactil”). El conocido estudio de los colorantes de la anilina dio lugar a la síntesis de feniotazinas; Ehrlich –quien postuló las interacciones específicas entre las drogas y los tejidos, incluso sugirió que las psicosis podían tratarse con azul de metileno. La prometazina un tiempo más tarde resultó tener propiedades antihistamínicas y fuertemente sedantes, y su descubridor Charpentier aisló posteriormente la clorpromazina. Dado que esta droga tiene gran número de acciones farmacológicas, primordialmente su acción central (denominada entonces ataràxica o neuroléptica) fue estudiada por importantes investigadores. La historia es como sigue: la clorpromazina era uno de los antihistamínicos que poseía Rhone-Poulenc en su portafolio, pero a nadie se le había ocurrido usarla en psiquiatría. En 1952 el cirujano parisiense Henry Laborit encontró que esta droga le quitaba la ansiedad a los pacientes quirúrgicos antes de salir para el quirófano, por lo que empezó a divulgar la idea de que debía ser un producto con utilidad en psiquiatra. Uno de sus amigos cirujanos tenía un cuñado psiquiatra de nombre Pierre Deniker, quien lo usó en sus pacientes más agitados y por lo tanto incontrolables. En aquellos momentos la droga ya pertenecía a los laboratorios Smith Kline de Filadelfia, que lo había lanzado como antiemético. Cuando se enteraron de que los franceses de la historia habían tenido un tremendo éxito con sus pacientes psiquiátricos, SK invitó a Deniker a convencer a sus colegas americanos a hacer ensayos clínicos con la droga, pero estos insistían en que era un sedante más, y su interés radicaba en el psicoanálisis y en el conductismo. Al fin lograron ensayarlo en los hospitales mentales estatales, con lo que consiguieron la aprobación de la FDA en esta indicación en 1954. Diez años más tarde, 50 millones de pacientes en el mundo habían sido tratados con el Largactil. Además de Laborit, quien trabajaba en la potenciación de agentes anestésicos y de Deniker, Curvoisier; Delay y Paraire por separado estudiaron su uso en psicosis; resultó tan efectivo, particularmente en el tratamiento de la manía y de la excitación psicomotora, que finalmente estas fueron las indicaciones primordiales para el Largactil. Los cocteles anestésicos que incluían drogas como la clorpromazina y el Fentanyl entre otras, se empezaron a ensayar por su poder sedante y analgésico.
Investigando los efectos analgésicos de las propiofenonas, el belga Paul Janssen produjo una butirofenona que resultó de añadir un grupo metileno a una propiofenona, y de allì salió el Haloperidol, sustancia con actividad neuroléptica prácticamente pura. Otras fenotiazinas han sido utilizadas para el insomnio, como antieméticos, antialèrgicos, en medicamentos para la tos, y de allí se han derivado los agentes procinèticos antidopaminèrgicos como la metoclopramida, muy usadas como antieméticos, en el manejo de la dispepsia no ulcerosa y en el síndrome de intestino irritable. Nuevos antipsicòticos han sido la olanzapina, clozapina, queitapina y risperidona
La depresión ha sido descrita en viejos libros como la Biblia, que muestra una depresión clásica en la historia del rey Saúl, o el suicidio de Ajax narrado en La Ilìada. Hipócrates, Celso, Galeno y Areteo entre otros hablaron de este cambio en el estado de ánimo, y el primero acuñó los términos de manía y de melancolía. Así como las feniotiazinas provinieron de los colorantes de anilina, los inhibidores de la MAO se originaron en un derivado de la isoniazida. La molécula antidepresiva de los tricìclicos –el iminodibenzilo- venía de Thiele y Holzinger a finales del XIX. Cuarenta derivados que tenían propiedades antihistamínicas, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos fueron sintetizados por Häflinger y Schindler, uno de ellos la imipramina (Tofranil), molécula fenotiazìnica modificada. Quien comprobó su utilidad como antidepresivo, pues era más bien un pobre antipsicòtico, fue Kuhn; fue él quien demostró por medio de estudios clínicos que los pacientes con depresión endógena caracterizados por su inactividad, pero en cambio los deprimidos ansiosos y agitados empeoraban con este compuesto; de allí se derivaron otros conocidos agentes tricìclicos entre los cuales queremos destacar a la amitriptilina.
El mejor conocimiento de los neurotransmisores y de sus receptores en el sistema nervioso, y de las concentraciones de estos en líquido cefalorraquídeo u orina por ejemplo, dio lugar a la aparición de un nuevo grupo de inhibidores de la recaptaciòn de la serotonina (SSRI), amina biogénica que como sabemos es necesaria para mantener un buen estado de ánimo, mientras que la ingestión de drogas alucinógenas produce un lavado del cerebro con un aumento súbito y masivo de la concentración de dopamina. Basado en las investigaciones de Arvid Carlsson, el bioquímico Ray Fuller sintetizó en 1972 la fluoxetina, que quince años más tarde se lanzaría con éxito rotundo. La marca original de la fluoxetina se popularizó tanto (se calcula que 40 millones de pacientes reciben tratamiento con esta droga), que recientemente apareció un libro que defiende las posturas filosóficas de Platón para afrontar las penas de la vida en vez de la frecuente utilización del mencionado antidepresivo.
Otros SSRI han aparecido después, como sertralina, paroxetina, fluvoxamina, al igual que otros tipos de antidepresivos con más efecto sedante como la trazodona o que además bloquean la norepinefrina como la venlafaxina. El manejo inicial de los casos de depresión leve a moderada ha caído dentro del campo de la medicina general. Otras entidades otrora de control insatisfactorio como el TOC, el GAD, los trastornos relacionados con la ingesta de alimentos por ejemplo, se pueden tratar de una manera más eficaz con estos nuevos compuestos.
La historia de los antiepilépticos también se inició con el descubrimiento y manejo de los barbitúricos, pues se intentó buscar un derivado no sedante que inhibiera las convulsiones por electroshock en animales de experimentación, lo que dio lugar a la fenitonìa (difenilhidantoinato sòdico), descubierto por Blitz en 1908 pero introducido en la práctica como anticonvulsivante por Merritt y Putman en 1938. El descubrimiento de otros neurotransmisores como el GABA dio lugar a la aparición de nuevos y modernos antiepilépticos que permiten un mejor manejo de los diversos trastornos convulsivos, que en casos refractarios requieren manejo de polifarmacia. También se ha adelantado en nuevos medicamentos como el donepezil y la rivastigmina, para evitar trastornos cognoscitivos como la demencia de Alzheimer (relacionado en parte con un déficit de acetilcolina) y drogas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, como la dopa, carbidopa, el antiviral amantadina y otros compuestos próximos a aparecer.
Tabla.- Hitos en psiquiatría biológica.
1869. Lanzamiento del hidrato de cloral para el tratamiento de la manía y de la melancolía.
1875. Freud propone que se use la cocaína como psicofármaco.
1882. Se introduce el paraldehìdo.
1892. Kraepelin inicia investigaciones en sujetos sanos con drogas como la morfina, alcohol, éter y paraldehido.
1903. Salen al mercado los barbitúricos.
1917. Julius Wagner-Jauregg, un experto en bocio endémico utiliza la piroterapia (inyección de plasmodios) para unos casos de psicosis por sífilis, por lo que recibió el premio Nóbel diez años más tarde.
1922. Se produce coma inducido por barbitúricos.
1927. Dos años después del descubrimiento de la insulina, Manfred Sakel la utiliza en el tratamiento de los esquizofrénicos, generando choques hipoglicèmicos.
1931. La reserpina, alcaloide de una planta utilizada folclóricamente en la India antigua, se introduce en occidente por Sen y Bose.
1934. Ladislas von Meduna produce convulsiones inducidas por el pentilenetetrazol.
1937. Antonio Caetano (De Abreu Freire) Egas-Monis, un neurocirujano, político y diplomático portugués, introdujo la leucotomía prefrontal para el tratamiento de enfermedades psiquiàtricas. Aunque a este discípulo de Cajal se debe el método de la arteriografía cerebral, se le dio en 1949 el Premio Nóbel por la psicocirugìa, procedimiento que cayó en desuso por sus catastróficos efectos sobre el psiquismo.
1938. La terapia electroconvulsiva, aún utilizada en depresión severa, se introduce en medicina por por los italianos Ugo Cerletti y Lucio Bini.
1940. Tracey Putnam da a conocer su experiencia con la fenitoìna, un tratamiento antiepiléptico.
1943. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es sintetizada por Albert Hofmann.
1949. El psiquiatra australiano John Cade describió el tratamiento de la excitación maníaca con Eskalith, marca del carbonato de litio. Inicialmente había observado en animales que el Litio los aletargaba.
1952. Se lanza la clorpromazina. Dos años antes Charpentier la había sintetizado con el fin de conseguir un histaminèrgico que sirviera como potenciador anestésico. El cirujano francés Laborit mostró que producía una hibernación artificial. Pero su verdadero (y actual uso) en agitación y psicosis se debe a los grupos de Paraire y Sigwald, Delay y Deniker, Lehmann y Hanrahan.
1953. Nathan Kline confirma que la reserpina puede utilizarse en el tratamiento de la esquizofrenia. Este mismo investigador fue uno de los primeros en informar en 1958 la utilidad de los IMAO en el tratamiento de la depresión.
1954. Berger descubre el meprobamato.
1955. Thomas Kuhn encuentra que la imipramina sirve para la depresión, mas no para la
agitación.
1959. Paul Janssen, quien luego tuvo su propio laboratorio farmacéutico, sintetizó el haloperidol, una butirofenona.
1960. Richard Sternbach, de Laboratorios Roche, inaugura la era de las benzodiazepinas al descubrir el clordiazepòxido (Librium). Después aparecerá el diazepam (Valium), lorazepam (Ativàn) y una serie de ansiolíticos muy usados en la práctica médica actual.
1970. Los anticonvulsivantes carbamazepina y ácido valproico resultan útiles en el trastorno bipolar tipo I.
1972. Ray Fuller, basado en investigaciones previas de Arvid Carlsson, sintetiza la fluoxetina.
1973. Nóbel por el estudio del comportamiento animal, hecho por los austriacos K. Ritter von Frisch y Konrad Lorenz, además del holandés Nikolaas Timbergen.
1986. El ansiolítico no benzodiacepìnico Buspirona es aprobado por la FDA.
1987-2000. Aparece la fluoxetina, y otros antidepresivos catalogados como SSRI y SNRI (como la sertralina, fluvoxamina, paroxetina, revoxetina, citalopram, venlafaxina, y tambièn la trazodona).
Se lanzan los antipsicòticos atípicos del tipo de la olanzapina, clozapina, quetiapina, pipotiazina y risperidona. Aparecen nuevos anticonvulsivantes como el gabapentin, el vigabratrin, lamotrigina y topiramato. Agentes anti-Alzheimer como la rivastigmina y el donepezil.