La herencia epigenética transgeneracional (o epigenética) no es exactamente una frase fácil de pronunciar. Aún así, cada vez escucharemos más y más acerca de esta idea que establece que factores ambientales (como la alimentación, el estilo de vida, el comportamiento y el estrés) pueden influir en la salud no solo de quienes están expuestos a ellos, sino también la de sus descendientes.
Los estudios se basan en las modificaciones que se producen en la conformación de la cromatina nuclear (resultante de la combinación de la molécula de ADN con un grupo proteico denominado histonas) y su relación con la regulación en la expresión de los genes.
El genoma humano contiene alrededor de 30.000 genes codificantes. El estado de la cromatina es crítico para determinar cuándo, cómo y dónde debe efectuarse la transcripción de un gen en un producto determinado. Este fenómeno es crucial en determinados procesos, como por ejemplo el de diferenciación celular.
La cromatina altamente condensada (heterocromatina) impide el acceso de los elementos activadores de la transcripción y determina el silenciamiento génico de la zona.
Por otra parte, regiones más laxas de cromatina (eucromatina) permiten el acceso de activadores que se acoplan con las regiones promotoras de los genes, dando lugar al proceso de transcripción.
Las marcas epigenéticas regulan el estado “abierto” o “cerrado” de las regiones del genoma y por tanto controlan el estado activado o inactivado de los genes.
Los tres mecanismos básicos referidos como fenómenos epigenéticos son: la metilación del ADN, la modificación de las histonas y la intervención de secuencias de pequeños ARN no codificantes.1-3
Metilación del ADN
El ADN está compuesto por cuatro bases diferentes que representan las cuatro letras del código genético: adenina, citosina, guanina y timina. A veces, el pequeño grupo químico denominado metilo se añade a una base, lo cual agrega un nivel extra de información. En organismos superiores, la metilación está principalmente restringida a la base citosina. La citosina metilada se asocia a la formación de cromatina “cerrada” y por tanto con la desactivación de genes. La metilación puede estar sujeta a la acción de agentes ambientales.2-4 En los mamíferos, la metionina y la colina, y cofactores como el ácido fólico y las piridoxinas provenientes de la ingesta operan como dadores de grupos metilos.
La metilación de citosinas, en las denominadas secuencias de “islas” CpG, dentro de la región promotora de un gen, puede silenciar su expresión. La impronta o “marcas de metilación” de un gen, que determinan su silenciamiento, se observa por ejemplo en la inactivación del cromosoma X y en los genes parentalmente improntados.
Recordemos que recibimos de cada progenitor una de las copias del par de genes denominados alelos. En ciertos genes, una de las dos copias (la materna o la paterna) puede encontrarse normalmente “silenciada” por la impronta, con lo que se produce una expresión monoalélica, es decir de uno solo de los genes del par. (Ej.: genes IGF2 y receptor de IGF2).1,5
Las marcas de metilación son diferentes, entonces, en las gametas, según sean estas femeninas o masculinas (patrón de metilación sexo-dependiente). 6 Un trastorno en este delicado proceso puede determinar alteraciones en el fenotipo generado por gametas con alteraciones de la impronta, como ocurre, por ejemplo, en el síndrome de Beckwith Wiedemann. Este síndrome se caracteriza por sobrecrecimiento y propensión a tumores. En general, se produce porque un individuo puede recibir dos copias activas del gen IGF2, cuando normalmente sólo una de las copias (la paterna) debe estarlo. Otros síndromes relacionados con la impronta son el de Angelman y Prader-Willi (ambos involucran genes improntados de la misma región del cromosoma 15), Silver-Russel y diabetes neonatal.1,5
La metilación excesiva de genes reguladores del ciclo celular, como los genes supresores de tumores y reparadores del ADN, puede favorecer el desarrollo de cáncer. La pérdida de metilación genómica (hipometilación), como evento primario, se asocia frecuentemente con el proceso neoplásico y es proporcional a la gravedad de la enfermedad.3,7
Modificación de las histonas
Las modificaciones químicas mencionadas en el ADN operan en concierto con modificaciones de las histonas. El nucleosoma (unidad básica de repetición de la cromatina) consiste en 147 pares de bases de ADN “enrolladas” en un octámero de histonas, conformado por dos copias de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 ligadas por la histona H1 en asociación con proteínas no histónicas.
Se ha determinado que las histonas pueden sufrir modificaciones postraduccionales que alteran la conformación de la cromatina. Las modificaciones postraduccionales de las histonas incluyen principalmente: acetilación, fosforilación, metilación, deaminación, ubicuitinización, ADP-ribosilación e isomerización de prolinas histónicas. Una gran diversidad en la estructura histona/nucleosoma es generada por estos cambios.
Existen estudios que apuntan a que combinaciones específicas de modificaciones de las histonas puedan leerse como un código, que determina, por ejemplo, si el gen asociado debería estar activado o inactivado, con lo cual se crea una nueva vía de señalización para la activación o represión génica.2,3
Pequeños ARN no codificantes
No siempre la secuencia de ADN de un gen determina un ARN que se traduce en proteína. Pequeños ARN no codificantes pueden causar el silenciamiento génico a través de los denominados ARN de interferencia, que representan un importante elemento regulatorio de la actividad génica.2,3 Estas secuencias de ARN interfieren por complementariedad con secuencias de ADN o ARN codificantes (Ej.: ARN pequeños de interferencia y ARN antisentido). Esta propiedad está siendo utilizada en el desarrollo de nuevas terapéuticas.
Existen casos en los que la transmisión de la memoria de la configuración abierta o cerrada de la cromatina, en la división celular, exige la producción continua de estos ARN y, en este sentido, los ARN pueden considerarse como marcas epigenéticas. 8,9 Recientes investigaciones han descubierto las implicancias de estos procesos “in vivo”, en un contexto más abarcativo en términos de fisiología corporal y fenotipo.
Algunos ejemplos incluyen:1,3,5
• Rol preponderante de la regulación génica en la producción de procesos tumorales.
• Acción de agentes medioambientales con desregulación de la función reproductiva con transmisión transgeneracional.
• Perturbación en la metilación del ADN durante el envejecimiento.
• Vinculación entre el estrés prematuro y conducta del adulto por metilación de genes neurales.
• Relación entre trastornos del desarrollo fetal como el RCIU, prematurez, riesgo por DBT materna y fenómenos epigenéticos.
Algunas fotos de interés
Los efectos del fenomeno de imprinting genómico en una cruza leon x tigre
A partir de sus conocimientos avanzados en el área de epigenética y métodos de selección adecuados, los indígenas mexicanos precolombinos lograron transformar el teosinte (una planta con pocos granos y mucha biomasa) a maíz (con una excelente relacion granos/biomasa)
La epigenética actuando a través de genes de enanismo en trigo
esto se puede lograr modificando la expresión génica...
Y un par de videos de interés (por favor, vean el segundo, no se van a arrepentir)...
Los estudios se basan en las modificaciones que se producen en la conformación de la cromatina nuclear (resultante de la combinación de la molécula de ADN con un grupo proteico denominado histonas) y su relación con la regulación en la expresión de los genes.
El genoma humano contiene alrededor de 30.000 genes codificantes. El estado de la cromatina es crítico para determinar cuándo, cómo y dónde debe efectuarse la transcripción de un gen en un producto determinado. Este fenómeno es crucial en determinados procesos, como por ejemplo el de diferenciación celular.
La cromatina altamente condensada (heterocromatina) impide el acceso de los elementos activadores de la transcripción y determina el silenciamiento génico de la zona.
Por otra parte, regiones más laxas de cromatina (eucromatina) permiten el acceso de activadores que se acoplan con las regiones promotoras de los genes, dando lugar al proceso de transcripción.
Las marcas epigenéticas regulan el estado “abierto” o “cerrado” de las regiones del genoma y por tanto controlan el estado activado o inactivado de los genes.
Los tres mecanismos básicos referidos como fenómenos epigenéticos son: la metilación del ADN, la modificación de las histonas y la intervención de secuencias de pequeños ARN no codificantes.1-3
Metilación del ADN
El ADN está compuesto por cuatro bases diferentes que representan las cuatro letras del código genético: adenina, citosina, guanina y timina. A veces, el pequeño grupo químico denominado metilo se añade a una base, lo cual agrega un nivel extra de información. En organismos superiores, la metilación está principalmente restringida a la base citosina. La citosina metilada se asocia a la formación de cromatina “cerrada” y por tanto con la desactivación de genes. La metilación puede estar sujeta a la acción de agentes ambientales.2-4 En los mamíferos, la metionina y la colina, y cofactores como el ácido fólico y las piridoxinas provenientes de la ingesta operan como dadores de grupos metilos.
La metilación de citosinas, en las denominadas secuencias de “islas” CpG, dentro de la región promotora de un gen, puede silenciar su expresión. La impronta o “marcas de metilación” de un gen, que determinan su silenciamiento, se observa por ejemplo en la inactivación del cromosoma X y en los genes parentalmente improntados.
Recordemos que recibimos de cada progenitor una de las copias del par de genes denominados alelos. En ciertos genes, una de las dos copias (la materna o la paterna) puede encontrarse normalmente “silenciada” por la impronta, con lo que se produce una expresión monoalélica, es decir de uno solo de los genes del par. (Ej.: genes IGF2 y receptor de IGF2).1,5
Las marcas de metilación son diferentes, entonces, en las gametas, según sean estas femeninas o masculinas (patrón de metilación sexo-dependiente). 6 Un trastorno en este delicado proceso puede determinar alteraciones en el fenotipo generado por gametas con alteraciones de la impronta, como ocurre, por ejemplo, en el síndrome de Beckwith Wiedemann. Este síndrome se caracteriza por sobrecrecimiento y propensión a tumores. En general, se produce porque un individuo puede recibir dos copias activas del gen IGF2, cuando normalmente sólo una de las copias (la paterna) debe estarlo. Otros síndromes relacionados con la impronta son el de Angelman y Prader-Willi (ambos involucran genes improntados de la misma región del cromosoma 15), Silver-Russel y diabetes neonatal.1,5
La metilación excesiva de genes reguladores del ciclo celular, como los genes supresores de tumores y reparadores del ADN, puede favorecer el desarrollo de cáncer. La pérdida de metilación genómica (hipometilación), como evento primario, se asocia frecuentemente con el proceso neoplásico y es proporcional a la gravedad de la enfermedad.3,7
Modificación de las histonas
Las modificaciones químicas mencionadas en el ADN operan en concierto con modificaciones de las histonas. El nucleosoma (unidad básica de repetición de la cromatina) consiste en 147 pares de bases de ADN “enrolladas” en un octámero de histonas, conformado por dos copias de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 ligadas por la histona H1 en asociación con proteínas no histónicas.
Se ha determinado que las histonas pueden sufrir modificaciones postraduccionales que alteran la conformación de la cromatina. Las modificaciones postraduccionales de las histonas incluyen principalmente: acetilación, fosforilación, metilación, deaminación, ubicuitinización, ADP-ribosilación e isomerización de prolinas histónicas. Una gran diversidad en la estructura histona/nucleosoma es generada por estos cambios.
Existen estudios que apuntan a que combinaciones específicas de modificaciones de las histonas puedan leerse como un código, que determina, por ejemplo, si el gen asociado debería estar activado o inactivado, con lo cual se crea una nueva vía de señalización para la activación o represión génica.2,3
Pequeños ARN no codificantes
No siempre la secuencia de ADN de un gen determina un ARN que se traduce en proteína. Pequeños ARN no codificantes pueden causar el silenciamiento génico a través de los denominados ARN de interferencia, que representan un importante elemento regulatorio de la actividad génica.2,3 Estas secuencias de ARN interfieren por complementariedad con secuencias de ADN o ARN codificantes (Ej.: ARN pequeños de interferencia y ARN antisentido). Esta propiedad está siendo utilizada en el desarrollo de nuevas terapéuticas.
Existen casos en los que la transmisión de la memoria de la configuración abierta o cerrada de la cromatina, en la división celular, exige la producción continua de estos ARN y, en este sentido, los ARN pueden considerarse como marcas epigenéticas. 8,9 Recientes investigaciones han descubierto las implicancias de estos procesos “in vivo”, en un contexto más abarcativo en términos de fisiología corporal y fenotipo.
Algunos ejemplos incluyen:1,3,5
• Rol preponderante de la regulación génica en la producción de procesos tumorales.
• Acción de agentes medioambientales con desregulación de la función reproductiva con transmisión transgeneracional.
• Perturbación en la metilación del ADN durante el envejecimiento.
• Vinculación entre el estrés prematuro y conducta del adulto por metilación de genes neurales.
• Relación entre trastornos del desarrollo fetal como el RCIU, prematurez, riesgo por DBT materna y fenómenos epigenéticos.
Algunas fotos de interés
Los efectos del fenomeno de imprinting genómico en una cruza leon x tigre
A partir de sus conocimientos avanzados en el área de epigenética y métodos de selección adecuados, los indígenas mexicanos precolombinos lograron transformar el teosinte (una planta con pocos granos y mucha biomasa) a maíz (con una excelente relacion granos/biomasa)
La epigenética actuando a través de genes de enanismo en trigo
esto se puede lograr modificando la expresión génica...
Y un par de videos de interés (por favor, vean el segundo, no se van a arrepentir)...